癌症患者的NK细胞为啥“失灵”？普通人也有NK细胞“失灵”时刻？

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导语 / Introduction

人们常形容NK细胞是天生的“癌症克星”，但在癌症患者体内，却出现了另一幅光景——NK细胞数量骤减、活性降低，对待逐渐成势的癌症病灶毫无办法，这是什么原因导致的？除了癌症患者，普通人是否也会经历类似的NK细胞“失灵时刻”？本篇文章将带你探讨。

      

我们的身体其实一直处于“危险”当中。

在外，肉眼不可见的细菌、病毒、病原体，飘散在你我生活的每一个环境里，终日觊觎着我们的健康；在内，每天新生的约6000个癌细胞，也让人类日日面临着5次患癌的可能。

之所以大多数时候都相安无事，全赖我们身体里有着一位自带的“医生”——免疫系统，它像一支训练有素的军队，通过不同的免疫细胞分工合作，铲除日常危机。

而奔赴在抗癌第一线的正是NK细胞，这群直径不过15μm的细胞是免疫系统的“精英部队”。

△NK细胞正在瓦解癌细胞，图中灰色细胞为NK细胞，紫色为癌细胞

它最大的特点是集免疫监视、免疫应答和免疫记忆为一体，是免疫细胞中少有的、无需活化就能直接上阵杀敌的存在。

与此同时，NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等，曾创下：1个NK细胞消灭27个癌细胞的“英勇事迹”。除此以外，NK细胞还可以通过消除循环肿瘤细胞，抑制癌症的转移[1]。

不过，神勇的NK细胞，也有“掉链子”的时刻，研究者发现：在肿瘤患者体内，自身NK细胞就换了一副“面孔”，再没有往常绞杀癌细胞时的凶狠与果断，这是什么原因？

被“磨平棱角”

癌症患者的NK细胞为何失效？

有研究称NK细胞的“变脸”与患者接受过手术或放化疗有关，这会使得NK细胞数量锐减，但更深层的原因还要归结于肿瘤微环境（Tumour microenvironment, TME）。

狡猾如癌细胞，为了在人体长久地生存，很早就在身体里“拉帮结派”，它们会自主招募或重编程非癌宿主细胞以及通过重塑血管系统和细胞外基质，来协调一个支持肿瘤生长的微环境，即TME。

△癌症发生、进展、侵袭、转移过程中肿瘤微环境代表性细胞类型

这个微环境高度复杂且不断发展，但却一直践行着滋养癌细胞生长的“使命”。一方面，它促进肿瘤细胞的增殖、外渗和迁移，另一方面，也在给体内的健康卫士免疫细胞“使绊子”。

研究显示在TME中，NK细胞还是能通过脱颗粒、ADCC或FASL/TRAIL诱导的凋亡消除肿瘤，但其活性也受制于TME中的多种免疫抑制机制。

1、免疫抑制分子下调NK细胞功能

典型代表是TGF-β，这种多效性细胞因子可下调NK细胞多个功能，包括细胞因子分泌、脱颗粒、代谢和mTOR信号传导。在急性髓性白血病(AML)和结肠癌的临床前模型也显示，抑制TGF-β能保留NK细胞的抗肿瘤活性[2]。

2、缺氧废除NK细胞活性

90%的实体瘤内里都缺氧，这对能在无氧与有氧中“两栖”生存的癌细胞毫无影响（甚至会让癌细胞扩散能力更强），却能让NK细胞失灵，据称其活性在低氧浓度区域几乎被废除[2]。

3、瘤内NK细胞膜突起减少，降低抗癌功效

在这一点上，图片相当直观。肿瘤内丝氨酸代谢失调导致了瘤内NK细胞膜鞘磷脂（SM）水平下降，难以形成膜突起。显微镜下，瘤内NK细胞表面变得光溜溜，没有了“触手”的它们失去了与外界沟通的能力，既无法识别肿瘤细胞，也无法与癌细胞形成免疫突触，也因此丧失了抗癌的功效[3]。

△图片从左至右依次为外周NK细胞、肝脏NK细胞和肿瘤内的NK细胞。三者表面突触数量对比明显，瘤内NK细胞即使有个别突起存在，也相对较短，长度在40-130纳米之间

在经历了数量的锐减、活性的受损以及功能的重创后，即使NK细胞往日抗癌再神勇，也无法在癌症患者体内施展全部力量。我们也就不难理解，为何很多癌症患者自身的NK细胞很难抵抗癌症的扩散了。

更让人忧虑的是，NK细胞的“失灵”不仅仅出现在癌症患者体内，即使是普通人也不免在一生中遭遇这样的时刻。

质量断崖下跌

人人都要经历的NK细胞“困境”

网络上流传过一个恐怖预言：只要活得够久，每个人都会得癌症。”

这句话算不得严谨，但年龄的确是一个患癌的风险因素，据我国癌症中心在2022年发布的数据显示：癌症发病率在相当一段长的时间里会随着年龄的增长而增长，男女癌症新发病例峰值均在60-79岁。

那么，为何老年人患癌的概率更高呢？这一点，抗癌斗士NK细胞也是得背锅的。

与所有细胞一样，NK细胞也随年龄发生变化，但与绝大多数淋巴细胞不同的是，衰老会增加NK细胞的数量[4]，还会让其亚群比例发生变化。

△淋巴细胞总数在60岁后开始发生显著下降，T细胞和B细胞也是如此，但是NK细胞和NKT细胞的数目却明显增加

NK细胞分为CD56bright和CD56dim两个亚群，前者能产生丰富的细胞因子，后者则拥有更强的细胞毒性。两者各司其职，但衰老会破坏“比例”的和谐，让在肿瘤免疫中发挥更重要作用的CD56brightNK细胞比例降低，而CD56dimNK细胞的比例虽然上升了，活性却大不如前[5]。

因此，简单总结老年人的NK细胞状态就是：数量上去了，质量却没跟上。

2020年，一个来自欧、亚、非、北美四大洲的国际联合科研团队就证实了这一点—衰老会影响NK细胞的表型和功能，其中还额外补充道：高龄也会让功能异常的NK细胞累积更多[6]。

这对老年受试者有着深远的影响，链接着慢性病毒感染风险增加、恶性肿瘤、心血管疾病及疫苗效力下降等残酷后果。

这也给还未步入老年的现代人敲响了警钟——没有人能逃过衰老，而NK细胞“失灵”几乎是每个人的必经之路，在日本反复排放核污水，地球环境的外界Debuff之下，我们该如何保全自身，远离癌症呢？

远离癌症

NK细胞疗法显神通

远离癌症是普通人和癌症患者共同的心愿。而随着免疫细胞疗法迭代成熟，这一心愿终于开始落向现实，即使是NK细胞掉的链子，也能依靠NK细胞疗法再度“站起来”。

1、回输NK细胞，为免疫增援

这针对想要远离癌症的普通人。及时补充体内NK细胞的数量，改善稳定机体的内环境，是当今临床使用最为便捷的免疫力增强法。

这种方法也很好理解，通过采集我们自身的免疫细胞，在体外进行培养，将其数量扩增到一定量级后再回输到人体。整套流程看起来简单，但能发挥的功效可不小。

首先，可以防癌抗癌。既然体内的NK细胞质量跟不上，那就派遣更多健康的援军去体内监视细胞是否发生变异、是否已经癌变。据称，这些高活性的NK细胞甚至能在癌细胞还在体内循环未“着陆”之时，就将其杀死，大大降低人们的患癌风险。

△NK细胞正在杀灭肿瘤细胞

其次，可以延缓衰老。细胞也会衰老，通常情况下衰老细胞会被免疫细胞消除，但当免疫系统衰老时，会向周围分泌一堆衰老相关分泌表型（SASP），引发低水平慢性炎症，继而导致机体衰老。若能及时向体内回输NK细胞，增强机体消除衰老细胞的能力，就能缓解机体亚健康状态，达到延缓衰老的目的。

2016年，《自然》杂志刊登了美国梅奥诊所分子生物学家Baker的研究成果，其中证实：以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%[7]。

△结果证实：清除这些僵尸细胞会延迟肿瘤形成、保持组织和器官功能，且无明显副作用

因此，我们该意识到：一份健康的NK细胞也是珍贵的生物资源，若能在年富力强的时候将高活性的NK细胞进行存储，待到年老时使用，也是一份特殊的健康保障，让我们即使面对“上扬”的癌症发病率曲线，也能依旧从容。

2、NK细胞疗法：攻克实体瘤的希望

前段时间一针120万的CAR-T疗法让世人的目光聚焦于T细胞之上。但CAR-T细胞疗法的主战场在血液瘤之上，面对实体瘤，反而是NK细胞疗法展露了锋芒。

面对肺腺癌，NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼能显著提升治疗效果，缓解率从16.7%提升到75%！中位PFS从6个月提升到9个月。值得注意的是，该研究纳入的EGFR阳性患者之前已使用第一代靶向药吉非替尼治疗，且均已耐药。[8]。

面对难缠的黑色素瘤，圣路易斯华盛顿大学医学院的动物实验显示：使用自然杀伤（NK）细胞，可以让小鼠的肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度。并且在为期21天的实验期间，大多数情况下，类似记忆的NK细胞阻止了肿瘤的复发[9]。

△该篇论文来源于《CLINICAL CANCER RESEARCH》（临床癌症研究期刊）

面对乳腺癌，《Clinical Cancer Research》上的一项研究研究使用NK细胞联合曲妥珠单抗治疗难治性HER2阳性患者。在I期研究中，22名患者中有12人疾病稳定（SD）；其中7名受试者的SD持续到第4周期。在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名达到SD，而队列B中的1名受试者达到部分缓解（PR）[10]。

这些研究昭示着NK细胞疗法在治疗癌症上的潜力，而研究者并不满足，他们还在研发NK细胞的加强版——CAR-NK。

其整体思路和CAR-T很相似，但部分科学家认为：CAR-NK拥有更多的肿瘤杀伤途径，且更适用于攻击具有多样性抗原表达的肿瘤细胞（实体瘤常具有多样性的抗原表达）。对于人体而言，它的毒副作用更小，抗肿瘤效果更好，由于不分泌IL-1、IL-6等炎症因子，它甚至不会引发细胞因子风暴。因此，CAR-NK也被视为继CAR-T之后最令人期待的工程细胞疗法之一。

CAR-T细胞疗法的创始人之一Carl June博士就曾公开表示：“自己逐渐意识到NK细胞作为CAR改造的效应细胞在安全性、标准化和模块化的优势。可能会在癌症治疗中有更大的潜力。”

△免疫学家Carl June医学博士看好CAR-NK细胞疗法的前景

连年增加的临床试验也在证明着这一点。2020年2月，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员就在NEJM期刊上发表了靶向CD19的同种异体CAR-NK细胞疗法Ⅰ/Ⅱ临床试验的研究结果：参与这项临床研究的11名患者中，8人（73%）对CAR-NK治疗有反应，其中7人完全缓解，而没有出现重大毒性作用[11]。

2023年11月，技术源自于希望之城，位于澳大利亚的细胞治疗上市公司Chimeric Therapeutics宣布其用于治疗实体瘤的现货CLTX CAR-NK细胞疗法CHM1301的临床实验前数据。

在卵巢癌中，与第一代NK细胞疗法CHM0201相比，最新的疗法杀伤力增加了约260%，而在胰腺癌中，细胞的杀伤力增加了近300%。这些数据让该公司的股价应声上涨35%，未来可期。

类似的数据还有不少，一切似乎都在说明，在CAR-T、CAR-NK等细胞疗法的不断迭代更新下，攻克万病之王癌症，正处于黎明破晓时。

△目前临床已开展多项CAR-NK临床试验，且疗效不错

综上所述，我们也不难理解，NK细胞疗法对于普通人和癌症患者的意义，它能遵循“缺啥补啥”的原则，为普通人体内“告急”的NK细胞增援，也有望经过CAR改造，化身抗癌超级英雄，去与实体瘤斗争。而在全球科学家的共同努力，相信人类攻克癌症的能力将更上一层楼，到那时，更多人能因NK细胞疗法收获更加完满的人生。

参考资料：

[1] Natural killer cells suppress cancer metastasis by eliminating circulating cancer cells.https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1098445.

[2] Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. https://doi.org/10.1038%2Fs41571-020-0426-7

[3] Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells.https://doi.org/10.1038/s41590-023-01462-9

[4] Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults.https://doi.org/10.18632/aging.100894

[5] Effect of Aging on NK Cell Population and Their Proliferation at Ex Vivo Culture Condition.https://doi.org/10.1155%2F2018%2F7871814

[6]  Natural Killer Cells, Aging, and Vaccination.https://doi.org/10.1159/000504493

[7] Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan.https://doi.org/10.1038/nature16932

[8] Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.https://doi.org/10.1093/pcmedi/pbz023

[9] Memory-like Differentiation Enhances NK Cell Responses to Melanoma. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-21-0851

[10] Phase I Trial of Expanded, Activated Autologous NK-cell Infusions with Trastuzumab in Patients with HER2-positive Cancers .https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-0768.

[11] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors.https://doi.org/10.1056/nejmoa1910607.

作者：摩西

编辑：暖风

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